人用口服病毒疫苗种类及研究现状

疫苗接种是预防和控制人类传染病最重要的公共卫生措施和手段。肌肉注射或皮下注射是最常见的接种方式，可诱导有效的全身免疫，但粘膜免疫较弱，对某些经粘膜感染的病原体保护效果较差。理想的口服病毒疫苗不仅可以无痛、冷链、自行接种，快速实现大规模接种，最重要的是，它还能同时诱导有效的粘膜免疫和全身免疫，产生最佳的保护效果。

1.已上市的减毒活口服病毒疫苗

已上市的口服病毒疫苗包括三种减毒活疫苗：口服脊髓灰质炎病毒疫苗、口服腺病毒疫苗和口服轮状病毒疫苗。这些疫苗采用减毒活病原体。与野生型病毒一样，减毒活病毒疫苗可通过在胃肠道和肠道环境中运输和防止降解以及保持足够的抗原性，在消化道黏膜中引发有效的免疫反应和免疫保护。

1.1 口服脊髓灰质炎疫苗

口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）是第一个研制成功的口服病毒疫苗。自1960年以来，减毒口服脊髓灰质炎活疫苗已用于人类。OPV诱导的血清抗体可阻止脊髓灰质炎病毒传播至神经系统，从而保护个体免于脊髓灰质炎麻痹。此外，与注射的灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）相比，OPV在脊髓灰质炎病毒进入和增殖的主要部位肠粘膜中产生高水平的局部SIgA免疫反应。这种局部肠粘膜反应对于阻止野生脊髓灰质炎病毒的人际传播极为有效。研究表明，OPV的神经毒性逆转风险非常低（250万分之一，<>，<>）。尽管OPV已被证实在诱导体液和粘膜免疫方面具有出色的功效，但OPV的安全性需要根据疾病预防和控制的目标综合考虑。自从全球通过大规模OPV疫苗接种计划成功根除该病以来，感染野生型病原体的风险低于接种OPV的风险。因此，大多数工业化国家已将OPV疫苗替换为IPV疫苗。

1.2 口服腺病毒疫苗

几十年来，美国军方一直使用口服复制型腺病毒 (AD) 疫苗来预防新兵患上腺病毒 4 型和 7 型呼吸道疾病。1971 年对受训人员的一项研究表明，口服 Ad4 和 Ad7 血清型疫苗安全、无副作用，在预防腺病毒呼吸道疾病方面效果显著。已获许可的口服腺病毒疫苗封装在肠溶片中，可在下肠中产生无症状感染，同时克服胃酸性 pH 引起的降解，并在上呼吸道产生免疫力，其保护作用与特异性血清中和抗体的存在有关。

1.3 口服轮状病毒疫苗

轮状病毒是引起人类婴幼儿严重腹泻的主要病原体。目前，全球已有6种口服轮状病毒减毒活疫苗获批上市，为减轻全球腹泻特别是轮状病毒腹泻的疾病负担发挥了重要作用，其中包括全球广泛使用的五价轮状病毒疫苗（RotaTeq）和单价轮状病毒疫苗（Rotarix），它们分别于2006年和2008年率先通过世界卫生组织预认证，印度批准使用的1种单价疫苗和1种五价疫苗也于2009年通过了世界卫生组织的预认证。此外，我国批准上市的兰州单价羔羊轮状病毒疫苗（LLR）和越南批准的单价人轮状病毒疫苗（Rotavin-M1）均仅在该国使用。虽然这些疫苗的疗效不尽相同，但在低收入国家的疗效明显低于高收入国家。造成这种差异的原因尚不完全清楚，但据认为是多因素的[1]，包括通过胎盘或母乳获得的母源性抗体（轮状病毒特异性 IgA）的抑制、同时口服脊髓灰质炎疫苗的影响、不同人类白细胞抗原血型的干扰，以及抑制或干扰对轮状病毒 (RV) 疫苗的免疫反应的能力，包括营养不良、环境因素以及慢性和合并感染。最近的研究表明，肠道微生物群（尤其是细菌）的组成和多样性也可能影响口服 RV 和其他口服疫苗的免疫原性。

2.正在研发口服病毒疫苗

 

2.1 口服载体疫苗

 

口服载体疫苗主要可分为口服无致病性细菌载体疫苗和口服病毒载体疫苗。而口服载体的病毒疫苗以病毒载体为主。肠道感染病毒是口服疫苗抗原载体的良好候选者，尤其是腺病毒，其抵抗肠道环境的能力较强，可感染肠道细胞。其原理是通过重组DNA技术将靶抗原基因插入病毒载体，体外包装重组病毒载体形成重组载体病毒，重组载体病毒通过口服途径感染人体，重组载体病毒在复制的同时可表达大量靶抗原基因，从而激活并诱导针对靶抗原的特异性免疫反应。但必须正视和消除活病毒载体的潜在安全问题，如以脊髓灰质炎病毒为载体的口服疫苗可能出现野病毒逆转录。目前在研的口服病毒载体主要是腺病毒载体，以轮状病毒和脊髓灰质炎病毒为载体的口服疫苗也取得了一定进展。

2.2 口服蛋白疫苗

基于蛋白质抗原的口服疫苗已在开发中，用于治疗登革热、流感、破伤风、白喉、肝炎和 MERS-CoV 等传染病。然而，口服蛋白质疫苗通常稳定性较差，诱导抗体和细胞免疫反应的效果也较差。为了克服这些局限性，目前的研究主要集中在添加佐剂，通过免疫刺激剂或免疫呈递系统来增强免疫反应。例如，聚合物微粒和纳米颗粒已广泛应用于蛋白质疫苗的开发。口服蛋白质疫苗的化学结构需要控制，因此需要更好地利用天然聚合物来设计配方，并将继续在临床研究中进行评估。疫苗免疫原性和保护性的评估仅限于体液免疫中抗体反应的评估，但细胞免疫反应也很重要，需要深入分析该领域与疫苗保护相关的免疫指标和机制。此外，脂质疫苗载体，包括脂质体、胆汁体和免疫刺激复合物以及其他佐剂载体也在开发中，它们的进一步利用和优化必将为针对粘膜疾病的口服蛋白疫苗的生产做出贡献。

2.3 口服核酸疫苗

口服核酸疫苗是利用核酸（DNA或RNA）作为抗原来源对抗病原体的口服疫苗。RNA疫苗又可分为2种类型：修饰的mRNA和自我复制的RNA。正在研发的口服核酸疫苗主要有口服DNA疫苗和口服mRNA疫苗。DNA和mRNA疫苗因具有快速、低成本生产的潜力，在应对疫情中尤为重要，但它们易降解，因此难以达到有效的口服目的。研究表明，口服DNA疫苗编码的蛋白可在肠上皮细胞、脾脏和肠系膜淋巴结等处表达，并能显著刺激全身细胞和体液免疫反应，如细胞毒性T细胞活性和特异性IgG抗体产生，导致肠黏膜局部产生特异性分泌型IgA（SIgA）。目前，口服DNA疫苗S2-Ag85疫苗（布鲁氏菌病）已被证实对人体有保护作用，而针对病毒的口服DNA疫苗也正在研发中，包括针对艾滋病毒、流感、乙肝病毒、单纯疱疹病毒和人乳头瘤病毒的DNA口服疫苗。如果成功，这些疫苗可能开启口服DNA疫苗治疗疾病的新时代。迄今为止获批的mRNA疫苗都是通过注射方式给药，而口服mRNA疫苗仍处于早期研究阶段，包括通过口服胶囊递送mRNA疫苗。胶囊将约150μg的mRNA递送到猪的胃中。这比目前正在使用的mRNA疫苗要多。在研究中，研究小组发现猪胃细胞成功产生了报告蛋白，但在其他器官和组织中却没有，研究小组表示，他们将在后续研究中改进纳米颗粒的成分或给予更高的剂量，以增加其他器官对递送的mRNA的吸收。研究小组还表示，仅将 mRNA 递送至胃部也有可能足以引发强烈的免疫反应。这种 mRNA 的口服给药表明了进一步开发口服 mRNA 疫苗的潜力。

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