大规模细胞培养平台的未来：从“多尺度”到“智能化”。

哺乳动物细胞作为生产治疗性蛋白的载体已有数十年历史。治疗性蛋白广泛应用于疾病的诊断和治疗，形成了巨大的市场。2018年全球生物制药市场价值为2372亿美元，预计到2024年将达到3890亿美元，2019-2024年预测期内的复合年增长率为8.59%。2006年至2010年间，约有55%的生物药物在哺乳动物细胞中表达，2010年至2014年间，也有60%的重组治疗性蛋白在哺乳动物细胞中表达。其中单抗药物数量最多，2019年全球单抗市场规模约达1640亿美元，占全球生物制品的50%以上，是全球生物制品行业最大的子行业。因此，对哺乳动物细胞生产的蛋白产品的需求不断增加，使得大规模动物细胞培养技术的研发成为生物制药领域的重要任务。

1.基于多尺度参数相关性分析的细胞培养过程优化及放大

近20年来，生物制造行业在过程控制方面取得了很多进步。搅拌式生物反应器主要采用计算机控制，并配备pH电极、溶氧电极、尾气光谱仪、活细胞传感器等在线传感器，实现活细胞体积、胞外代谢物葡萄糖、乳酸、氨、谷氨酰胺等浓度等多种参数的采集。随着PAT过程控制技术的日趋成熟，将在线传感器与细胞生理状态的系统模型相结合，并引入组学技术，通过建立过程数据处理方法，对数据进行分类和深入分析，可以实现数据驱动的过程控制，保证产品质量。张思良等经过多年研究，提出了一套基于基因、细胞和反应器多尺度关联参数分析的理论。生物反应器中复杂的生物过程分为基因尺度、细胞尺度和生物反应器尺度，不同尺度之间存在信息流、物质流和能量流。通过研究它们之间的非线性关系以及对整个系统的影响，可以找到如何解决过程优化放大的问题。

参数相关性分析是指生物过程中环境参数与生理参数、状态参数与过程参数、直接参数与间接参数、在线参数与离线参数之间的耦合相关性。进行多尺度参数相关性分析包括几个重要步骤：

1） 简化系统，通过数据采集系统采集培养过程中的变量，然后进行数据驱动的研究，分析各种参数之间的关系，并跨尺度进行观察。这些步骤是一种多尺度的方法，使细胞代谢分析和以控制为中心的研究成为可能。因此可以看出，在线监测生物过程，获得大量的在线参数是实现多尺度关联分析的重要步骤。但这些参数表现出离散、复杂、非线性的特点，主要是由于细胞代谢复杂，以及对环境反应的综合作用。伴随生物过程进展的一些细微的差异，会产生结果的巨大差异，显示出系统的不稳定性。因此，需要从宏观生理代谢（不同尺度下参数间的关联）转向微观生理代谢（基因组、转录组、蛋白质组、代谢组），才能更好地优化和放大生物过程。

2）通过细胞生理代谢特性与生物反应器流场特性的关联，可以进一步实现生物过程的优化和放大。生物过程的放大是从实验室规模的生物反应器向大规模生物反应器的过渡，是细胞最佳生理状态的再现。因此，在小规模反应器中实现关键参数的改变，可以提高过程放大的成功率。在这个过程中，需要对生物反应器的流场特性进行研究。

2.大规模细胞培养过程智能制造

在大规模动物细胞培养中，活细胞的生物反应过程具有复杂的生理和代谢特性，对生物反应器中的细胞培养过程进行多尺度关联参数分析具有重要意义。但该理论在大数据时代的应用仍然存在一些局限性。在实际生产过程中，细胞多尺度参数分析过程中产生的海量数据以及反应过程中获得的各种传感器数据处理起来极其困难，而寻找这些数据中的关键因果关系并提出相应的工艺优化策略是一项费时费力的工作。因此，有必要将机器学习应用于生物过程大数据分析与决策。

In the face of large-scale and diversified culture of animal cell lines, the intelligent control of the culture process can be realized by developing various new animal cell reactors and formulating personalized and parallel culture strategies. Bioreactor coupled with online sensors, especially spectral sensors, such as online Raman analyzers, online mid-infrared analyzers, online fluorescence analyzers, etc., are gradually being applied to industrial process analysis. In the implementation of multi-scale bioprocess optimization, a large amount of data will be generated through online Raman spectroscopy, online fluorescence spectroscopy and online mid-infrared spectroscopy, especially the online data contains a large number of process-related information, and in the future, literature data and omics data can be used to form a knowledge map, and through machine deep learning, the cell culture process can be guided. In 2018, the “automatic stem cell induction culture equipment” was successfully developed, which realized the automatic induction of cells judged by machine learning and artificial intelligence algorithms for the first time, and established equipment technology from cell culture, microscopic online observation, pipetting and liquid exchange, algorithm identification, clone picking and equipment control, and realized the functions of automatic induction culture, expansion, imaging, and downstream differentiation of induced pluripotent stem cells, while reducing the cost of stem cell production The high quality of cell preparation lays the foundation for the production of large-scale biological products.

大数据时代已经到来，基于大数据的生物智能制造符合生物制造行业的发展趋势，且随着生物传感技术的不断发展，可以获取越来越多的生物过程数据，通过人工智能的处理，从数据中挖掘出不同尺度上信息流之间的关系，从而实现真正的生物制造智能化。

关于 百伦 生物科技有限公司：

百伦 Biotechnology Co., Ltd. stands as a leading supplier and premier technical service provider, specializing in the provision of comprehensive bioreactor systems and advanced control solutions. Our extensive product line encompasses a wide array of offerings, ranging from bioreactors (fermenters) to animal cell bioreactors, biological shakers, and control systems tailored for bioprocessing applications. With a capacity spanning from 0.1L to 1000KL, we are committed to fostering the growth of China’s bioreactor industry on a global scale.

在 百伦, we boast a seasoned team of engineers equipped with profound expertise in fermentation processes, biochemical equipment, and chemical technology. Moreover, we actively engage nationally renowned experts and scholars as technical consultants, ensuring the robust technological underpinnings of our products. Central to our ethos is a relentless pursuit of product innovation and technological leadership, all geared towards guaranteeing utmost customer satisfaction. We hold ourselves accountable to prioritize customer benefits, embodying this commitment as the cornerstone of Bailun Company’s core values.

我们精心打造多元化的产品组合，以满足客户多方面的需求。自成立以来，我们一直秉持质量至上、客户至上和诚信经营的原则。我们始终致力于满足客户不断变化的需求，这是我们前进的动力。在经济全球化的浪潮中，我们诚挚地邀请全球企业合作，共同繁荣和成功。

精神 百伦 体现了以客户为中心的理念、对卓越品质的追求、对公平诚信的承诺以及对持续改进和创新的坚定动力。

联系我们：

地址：6848# 上海市嘉定区留香路

联系人: Maddie

邮箱：sales@fermentertech.com

电话：+86-134-7276-8163（WhatsApp）

网站： https://bioreactortech.com/